乳酸调控细胞死亡新机制：在心脏里制造损伤 在肌肉里推动修复

生物黑客、AI医疗 乳酸调控细胞死亡新机制：在心脏里制造损伤 在肌肉里推动修复 #运动锻炼 #心脏营养 #毒物兴奋效应 2026-09-25 5K banq (26)00374-8
乳酸在心脏里点火，在肌肉里修路，它居然有两张面孔！

乳酸在心脏里制造损伤，在肌肉里推动修复。

--91likeyou---

乳酸被冤枉了太多年

你在体育课上跑完八百米，大腿酸得抬不起来，同学拍拍你肩膀说“乳酸堆的，歇会儿就好了”。这个场景太熟悉了，乳酸在大多数人脑子里就是一个代谢废物，一个导致肌肉酸痛的背锅侠，一个运动后需要“排掉”的东西。

但是，2026年9月23日，《Cell Metabolism》发表了一项研究，由中国医科大学附属第一医院张乃今教授、黄心悦博士等人完成，通讯作者是中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的孙丽明研究员和中国医科大学附属第一医院的孙英贤主任医师。这项研究用一系列实验证明，乳酸从来不是废物——它是一种信号分子，能够在分子层面直接决定细胞是活还是死。

这就怪了！一个被写进中学体育课本的“代谢垃圾”，怎么突然变成了细胞生死开关？

更让人坐不住的是，这个开关拧向哪一边，完全看场景。心肌缺血再灌注的时候，乳酸推动细胞坏死，组织损伤加重；高强度运动后，同一套分子机制却促进肌肉干细胞活化和骨骼肌修复。同样的乳酸，同样的蛋白，同样的化学修饰，结果一个要命一个救命。

事情没那么简单！

一个化学修饰如何让RIPK3发疯

要理解这个发现，得先认识一个蛋白，叫RIPK3。它的全名是受体相互作用蛋白激酶3，是坏死性凋亡信号通路里的核心激酶。坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡方式，和普通的细胞凋亡不一样，它会引发强烈的炎症反应。RIPK3被激活后，会磷酸化下游的MLKL蛋白，MLKL跑到细胞膜上打孔，细胞就炸了。

长期以来，科学家知道坏死性凋亡在心肌梗死、中风、病毒感染中造成组织损伤，但一直不清楚代谢状态到底怎么“告诉”细胞该不该死。乳酸作为糖酵解的产物，浓度剧烈波动，它是不是那个传话的人？没人能给出直接的分子证据。

张乃今团队做的事情，是从头把这个链条焊死。他们先做大规模化合物库筛选，发现抑制乳酸脱氢酶（LDH）可以阻断坏死性凋亡，这就把嫌疑锁定在了乳酸身上。接下来他们找到了具体的修饰位点：RIPK3蛋白第63位的赖氨酸，被乳酸化修饰了。乳酸化是一种翻译后修饰，2019年才被首次报道，指的是乳酸基团共价连接到赖氨酸残基上，改变蛋白的功能。

催化这个反应的酶叫PCAF，全称是p300/CBP关联因子，它本来是一个组蛋白乙酰转移酶，现在被发现也能催化乳酸化。PCAF把乳酸基团贴到RIPK3的K63位点上，RIPK3的激酶活性就飙升，和MLKL的结合也更紧密，坏死性凋亡被强力启动。

最关键的一步验证来了：研究人员把K63位点突变成精氨酸（K63R），精氨酸不能被乳酸化，结果RIPK3激酶活性大幅下降，坏死性凋亡被显著抑制。这个突变不是简单的“减弱”，是直接把开关焊死了。

但是，这里有一个容易被忽略的细节：乳酸化修饰的催化酶是PCAF，而PCAF的传统功能是乙酰化。同一个酶，贴乙酰基还是贴乳酸基，取决于细胞里乳酸的浓度。乳酸高的时候，乳酸辅酶A底物充足，PCAF就干起了乳酸化的活。这就意味着，细胞的代谢状态——乳酸浓度——直接决定了PCAF往RIPK3上贴什么标签，贴什么标签又直接决定RIPK3是安静还是暴走。

这整个链条没有一步是“大概”“可能”，每一步都有具体的蛋白、具体的位点、具体的化学基团。乳酸在这里扮演的角色，是一个精确的分子信号，浓度到了就触发，浓度不到就不触发。

对吗？一个代谢物调控信号通路，居然精确到了单个氨基酸位点。

心脏里的坏乳酸和肌肉里的好乳酸

既然RIPK3-K63乳酸化是坏死性凋亡的分子开关，那关掉这个开关能不能保护组织？

研究人员构建了心肌缺血再灌注损伤模型。心肌梗死治疗中最棘手的问题之一，就是血管打通之后，血液重新灌进去反而造成更严重的损伤，这叫缺血再灌注损伤。坏死性凋亡在这个过程中扮演了关键角色。K63R敲入小鼠——也就是RIPK3不能被乳酸化的小鼠——在缺血再灌注后心肌梗死面积显著缩小。用Galloflavin抑制LDH或者用PCAF-IN-1抑制PCAF，也都能减轻心脏损伤。

流感病毒感染模型里同样如此。K63R突变小鼠肺部病理损伤明显减轻，体重下降减缓，感染后的生存率显著提高。坏死性凋亡在重症流感中本来是机体对抗病毒的一种手段，但过度激活会损伤肺组织，阻断RIPK3-K63乳酸化相当于给这种过度反应踩了一脚刹车。

心肌和肺里，乳酸是坏的，它推着细胞去死，死得太多，器官就坏了。

但是，同一套机制在骨骼肌里完全反过来了。

高强度运动的时候，骨骼肌里乳酸大量堆积，RIPK3-K63乳酸化被激活，肌纤维发生适度的坏死性凋亡。这个“适度”是关键——不是大规模细胞死亡，而是控制在一定范围内的肌纤维死亡。肌纤维死了，释放出信号分子，激活了肌肉干细胞（MuSC），干细胞开始增殖分化，修复受损的肌肉组织，运动后的骨骼肌反而变得更强壮。

肌纤维的“死”，是为了让肌肉“活”得更好。

这就怪了！一个被普遍认为是“代谢废物”的东西，在心脏里是毒药，在肌肉里是补药。同一分子，同一修饰位点，同一催化酶，结果完全相反。区别在哪里？区别在于浓度和时程。缺血再灌注的时候，乳酸持续高浓度，坏死性凋亡过度激活，组织崩了。运动的时候，乳酸短暂升高然后回落，坏死性凋亡被控制在适度范围内，反而触发了修复程序。

研究人员还发现，运动诱导的RIPK3-K63乳酸化能够增强运动表现。这不是玄学，是有分子机制支撑的生理适应。你的肌肉在运动中经历微小的、可控的损伤，然后通过干细胞活化修复，变得更强。乳酸就是这个“先破后立”过程的总调度。

一个酶的两副面孔

PCAF这个酶，值得单独拿出来讲。

它本来是一个组蛋白乙酰转移酶，1996年被发现，主要功能是催化组蛋白的乙酰化，参与基因转录调控。乙酰化和乳酸化共享同一个催化机制，区别只在于底物是乙酰辅酶A还是乳酸辅酶A。细胞里的乳酸辅酶A浓度随乳酸浓度变化，乳酸高的时候，PCAF就“顺手”把乳酸基贴到靶蛋白上。

这意味着PCAF是一个代谢传感器。它不“知道”自己在做什么，它只是根据手边底物的浓度干活。乳酸浓度低，它做乙酰化，RIPK3安安静静；乳酸浓度高，它做乳酸化，RIPK3被激活。

这种“一个酶，两种修饰，两种功能”的设计，是细胞把代谢状态转化为信号的最直接方式之一。不需要额外的传感器蛋白，不需要复杂的信号级联，代谢物本身就是信号，修饰酶就是传感器，靶蛋白就是效应器。整个系统只有三个组件，却能精确地把乳酸浓度的波动翻译成细胞命运的决策。

但是，这里有一个值得追问的问题：PCAF的乳酸化活性是不是只在特定细胞类型里被激活？心肌细胞和骨骼肌细胞里的PCAF表达水平一样吗？乳酸辅酶A的生成速率有差异吗？这些问题在这项研究里没有完全解答，但它们决定了“乳酸化调控坏死性凋亡”这个机制在人体不同组织里的权重。

目前能确定的是，在心肌缺血和流感模型中，抑制PCAF确实减轻了组织损伤；在运动模型中，乳酸诱导的PCAF活性确实促进了肌肉修复。两端的证据是硬的，中间的组织特异性调控机制还需要更多实验来填。

你运动时身体里在发生什么

把视线拉回到你自己的生活里。

你在操场上冲刺四百米，腿部肌肉缺氧，糖酵解加速，乳酸在肌纤维里堆积。乳酸浓度升高，PCAF开始往RIPK3的K63位点上贴乳酸基。一部分肌纤维启动了坏死性凋亡程序，但不是全部，因为乳酸浓度还没有高到让整个肌纤维群集体死亡的程度。

这些“适度死亡”的肌纤维释放出信号分子，旁边的肌肉干细胞被唤醒。干细胞从静息状态进入增殖状态，开始分化成新的肌纤维，修复损伤。运动后的超量恢复，本质上就是这个过程在起作用。乳酸不是导致你第二天大腿酸痛的元凶——酸痛主要来自肌肉微损伤引发的炎症反应，而乳酸在运动后几十分钟内就被代谢掉了。乳酸真正的角色，是那个发号施令的人，它告诉身体：肌肉有微损伤，该修复了。

这也解释了为什么长期规律运动的人，肌肉修复能力比不运动的人强。每一次运动都在训练RIPK3-K63乳酸化这条通路，让它变得更灵敏、更精确。干细胞的活化阈值被调节到恰到好处的水平，损伤修复的效率提高了，但不会过度激活导致病理损伤。

但是，如果你从长期不运动突然变成剧烈运动，情况就不同了。乳酸浓度飙升到远超平时水平的程度，坏死性凋亡可能被过度激活，肌纤维死亡超出了干细胞的修复能力，就会出现横纹肌溶解这样严重的后果。剂量决定毒性，在乳酸调控坏死性凋亡这件事上，剂量决定的是损伤还是修复。

这事还没完

这项研究留下了一个没有被完全回答的问题，恰恰是最让人睡不着觉的那个。

研究人员发现，运动诱导的RIPK3-K63乳酸化能够增强运动表现，但他们在小鼠模型里用的是基因敲入和药物抑制，这些干预手段不可能用在健康人身上。那么问题来了：一个普通人，能不能通过某种安全的干预方式，精确调节RIPK3-K63乳酸化的水平，既保护心脏免受缺血损伤，又增强肌肉修复能力？

Galloflavin和PCAF-IN-1在动物模型里有效，但它们是工具化合物，不是临床药物。从工具化合物到临床应用，中间隔着毒性测试、剂量优化、组织特异性递送一系列关卡。更麻烦的是，抑制PCAF乳酸化活性可能同时影响乙酰化功能，而乙酰化参与大量正常的基因表达调控。怎么做到只关掉乳酸化这一路，不碰乙酰化那一头，目前还没有答案。

还有一个更底层的矛盾：心肌缺血再灌注损伤里，你需要抑制RIPK3-K63乳酸化来保护心脏；但在运动后的骨骼肌里，你需要激活它来促进修复。如果开发出一种全身性的PCAF乳酸化抑制剂，心脏受益了，肌肉修复却被压制了。怎么实现组织特异性调控？目前的研究没有给出方案。

张乃今团队和孙丽明团队把机制说清楚了，但从机制到药物，还有很长的路。这条路上第一个需要回答的问题就是：在人体心肌细胞里，乳酸化的动态范围和运动后的骨骼肌细胞到底差多少？这个差异决定了组织特异性干预到底有没有可能。

原文期刊：Cell Metabolism / 发表日期：2026年9月23日 / 原文标题：Lactate couples metabolic state to necroptosis across pathological and physiological conditions / 作者单位背景：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心孙丽明研究组与中国医科大学附属第一医院孙英贤研究组合作完成。
 

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